La cause réelle de l'intolérance au gluten reste inconnue, mais elle est principalement d'origine immunitaire, avec une prédisposition génétique :

95% des personnes allergiques au gluten sont porteuses d'un ou deux gènes particuliers (HLA-DQ2 et/ou HLA-DQ8).
Par ailleurs, la famille proche des personnes intolérantes au gluten développe plus fréquemment la maladie (risque de 10% chez les parents au premier degré, c'est-à-dire le père, la mère, les frères et sœurs et les éventuels enfants).
Toutefois, 20 % des individus sont porteurs des gènes concernés sans présenter d'intolérance au gluten.

En outre, certains facteurs semblent favoriser l'apparition de la maladie, notamment :

• Les anomalies chromosomiques, telles que la trisomie 21, le syndrome de Turner ou le syndrome de Williams ;
• Une autre maladie auto-immune (thyroïdite, hépatite auto-immune) ;
• Le diabète de type1.